Encontrar tratamientos efectivos para COVID-19
quiere nuevos tratamientos y vacunas para abordar la devastación de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Pero, actualmente, bajo una intensa presión y con base en la esperanza y los datos limitados de ensayos clínicos y datos de observación mal realizados, muchos clínicos se están embarcando en experimentos humanos no controlados y desaconsejados con tratamientos no probados. 1 Este enfoque no puede proporcionar respuestas sobre qué tratamientos son efectivos, y presenta un riesgo indebido para los pacientes. En este sentido, las decisiones de buscar e invocar a las autoridades de Autorización de Uso de Emergencia (EUA) de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), como la reciente EUA para cloroquina e hidroxicloroquina, 2que aumentará aún más el uso de estos medicamentos para tratar a las personas con COVID-19, son dignos de mención y merecen una atención cuidadosa. No solo existen posibles consecuencias negativas del uso incontrolado de estos medicamentos en base a datos actualmente poco convincentes, sino que, igualmente preocupante, la integridad de la toma de decisiones gubernamentales está cada vez más presionada, lo que conlleva un riesgo para los pacientes y la confianza del público necesaria para responder de manera efectiva a esta pandemia
En 2014, la enfermedad por el virus del Ébola, que luego se creía fatal para la mayoría de las personas infectadas, se generalizó en África occidental. Se administraron dosis iniciales de "suero secreto", la combinación de anticuerpos monoclonales triples (ZMapp), a 2 ciudadanos estadounidenses. Ambos sobrevivieron, generando una intensa presión global para usar este producto y otros tratamientos no probados. En ese momento, se argumentó 3que incluso las terapias prometedoras a menudo resultan ineficaces o dañinas y que, incluso en una emergencia, la ruta más rápida para saber si los productos experimentales funcionan es con ensayos clínicos aleatorios (ECA). Al mismo tiempo, se observó que, con suministros adecuados, el acceso para pacientes que no podían inscribirse en ensayos clínicos podría facilitarse a través de las disposiciones de "uso compasivo" (o "acceso ampliado") de la FDA. Dichas disposiciones, a diferencia de la EUA, requieren consentimiento y brindan una mayor claridad a los médicos y pacientes de que el producto es experimental y no necesariamente respaldado por el gobierno.
Sin embargo, hubo una resistencia extrema a la realización de ECA, y cuando se inició un estudio que comparó la terapia de combinación de anticuerpos monoclonales con la atención estándar, la epidemia estaba disminuyendo y el ensayo terminó antes de que pudiera llegar a conclusiones definitivas. Tomó 4 años y otro brote para saber que cualquier beneficio potencial que brinda este producto de triple anticuerpo fue menor que el de 2 tratamientos similares. Además, debido al déficit de ECA, todavía no se sabe si otros tratamientos experimentales contra el ébola son valiosos o pueden ser perjudiciales. Como resultado de estas experiencias, surgió un consenso de que una investigación sólida puede y debe hacerse durante las emergencias y que los ECA son el enfoque más ético y confiable para identificar rápidamente tratamientos efectivos y garantizar que la mayoría de las personas se beneficien. 4 4
En este contexto, la reciente emisión de la EUA cloroquina / hidroxicloroquina, en medio de la presión política y con evidencia de apoyo escasa y conflictiva, debería ser motivo de gran preocupación. Aunque todos esperan que estos medicamentos funcionen, la debilidad de los datos de eficacia actuales y las preocupaciones de seguridad son importantes. 1 , 5 Además, el creciente entusiasmo por los medicamentos ha tenido consecuencias no deseadas, incluidos informes anecdóticos de ingestiones fatales, así como el acaparamiento que pone en riesgo a los pacientes que necesitan los medicamentos por indicaciones comprobadas. La escasez resultante también conlleva el riesgo de promover la producción y el uso de sustitutos de calidad inferior o falsificados.
¿Por qué la preocupación por los EUA? Una EUA está destinada a permitir el uso de productos experimentales seleccionados o de productos aprobados para indicaciones no comprobadas con excepciones a los requisitos de la FDA que pueden no ser factibles de cumplir durante algunas emergencias (por ejemplo, buenas prácticas de fabricación, juntas de revisión institucional, consentimiento informado por escrito). La emisión de la EUA requiere que la revisión científica de la FDA, un proceso independiente de alta integridad, concluya que es razonable creer que “los beneficios conocidos y potenciales del producto, cuando se usan para diagnosticar, prevenir o tratar la enfermedad o afección identificada, superan los riesgos conocidos y potenciales del producto ". 6 6Aunque este estándar no cumple con los requisitos para la aprobación completa de medicamentos o biológicos, aún depende de un cuidadoso análisis de la evidencia disponible y representa un juicio gubernamental de facto en apoyo de un uso específico en una emergencia específica. Aunque no es intencionado, no es infrecuente ver una EUA retratada como similar a una aprobación de la FDA, incluso ahora para cloroquina / hidroxicloriquina. 7 7
Las EUA que se solicitaron y otorgaron en el pasado, como durante los ataques de ántrax de 2001 y la influenza pandémica A (H1N1) de 2009, han sido respaldadas por pruebas sustantivas que respaldan el estándar de beneficios conocidos y potenciales que probablemente excedan los riesgos, particularmente en comparación con la reciente cloroquina / hidroxicloroquina EUA. Por ejemplo, el oseltamivir, un fármaco de seguridad y eficacia conocidas aprobado para niños y adultos, se puso a disposición para su uso en lactantes bajo un EUA basado en una guía de dosificación basada en la ciencia durante la influenza pandémica A 2009 (H1N1). Además, el peramivir, un medicamento no aprobado, fue autorizado para pacientes que requirieron terapia intravenosa, con la decisión respaldada por datos de seguridad y efectividad de casi 2000 pacientes en ensayos previos para la influenza estacional.
Dados los poderes únicos, el papel y las circunstancias de las EUA, si la independencia científica y la objetividad al solicitar y tomar determinaciones de la EUA no se mantienen rigurosamente, no solo las decisiones relacionadas con la EUA correrán el riesgo de verse comprometidas o erróneamente, sino, particularmente, si se produce un daño, La confianza pública en la FDA también puede verse erosionada. La confianza en la FDA y en el gobierno en su conjunto será fundamental para el éxito de los pasos futuros necesarios para contener esta pandemia, incluida la vacunación, que probablemente sea factible inicialmente solo bajo las disposiciones de la EUA y no debe socavarse.
Cuando se busca u otorga el estatus de EUA aparentemente bajo presión, también puede abrir una compuerta de esfuerzos para promover el uso infundado de otros tratamientos no probados, con el riesgo de una percepción de que intereses especiales pueden influir en las decisiones de la FDA. Pocos días después de la emisión de la EUA de cloroquina / hidroxicloroquina, hubo informes de defensa de alto nivel en nombre de productos experimentales con relaciones de riesgo / beneficio aún menos definidas, incluido favipiravir 8 (un medicamento japonés contra la influenza que no está aprobado en Estados Unidos y se ha asociado con defectos de nacimiento en animales) y una terapia de células asesinas naturales no probadas derivada de placentas. 9 9Dicha presión, incluso cuando está bien intencionada, puede poner en peligro la intención y las protecciones inherentes de las disposiciones de la EUA para permitir una respuesta de emergencia ágil y flexibilidad regulatoria y garantizar que la FDA desempeñe un papel clave como un revisor científico independiente y confiable de los hechos que protegen a las personas en los EE. UU. cuando las decisiones deben tomarse en un momento de crisis y con base en datos limitados.
Con tanto en juego, ¿qué se debe hacer? Primero, las comunidades reguladoras y de investigación le deben a los pacientes, las familias y los médicos aprender rápidamente qué tratamientos son efectivos. Los ECA dirigidos por los Institutos Nacionales de Salud, la Organización Mundial de la Salud, Inserm y otros para evaluar una serie de medicamentos en investigación, incluida la hidroxicloroquina, ya están en marcha. La inscripción avanza rápidamente; cuanto más efectivo sea un medicamento, antes se harán evidentes los resultados. Sin embargo, preocupa que todavía no haya respuestas claras de China. Una revisión reciente 10 sugiere que los científicos en China planearon al menos 87 estudios de drogas, incluidos 10 estudios de cloroquina o hidroxicloroquina, pero los estudios informados hasta la fecha han sido pequeños y han proporcionado resultados contradictorios.
En segundo lugar, es importante optimizar los tratamientos que ya existen, incluida la atención crítica de apoyo. Como se aprendió del brote de Ébola, la mortalidad puede reducirse mediante la identificación de las mejores prácticas. Incluso los nuevos medicamentos más prometedores deberían funcionar mejor cuando se optimiza la atención de apoyo. Se están realizando esfuerzos para compartir el conocimiento emergente sobre la atención de pacientes con COVID-19 (como a través del Proyecto ECHO) y pueden ayudar a conducir a una definición rápida de las preguntas y estudios más importantes para responderlas.
En tercer lugar, y lo más importante, es fundamental proteger la integridad y la confianza pública resultante en las agencias científicas y reguladoras y sus consejos y decisiones. Esa confianza será necesaria una vez que las vacunas contra COVID-19 estén disponibles y en futuras emergencias de salud pública.
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Autor para correspondencia: Jesse L. Goodman, MD, MPH, Universidad de Georgetown, 3900 Reservoir Rd, Washington, DC 20057 ( jesse.goodman@georgetown.edu ).
Publicado en línea: 16 de abril de 2020. doi: 10.1001 / jama.2020.6434
Divulgaciones sobre conflictos de intereses: el Dr. Goodman informó haber recibido gastos de viaje y reunión de la Farmacopea de los Estados Unidos; compensación (incluida la equidad) por el servicio como miembro de la junta y los gastos de viaje y reunión de GlaxoSmithKline; y compensación por el servicio como miembro de la junta, opciones de capital y reembolso por gastos de viaje de Intellia Therapeutics fuera del trabajo presentado y anteriormente fue el científico jefe de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. El Dr. Borio es el vicepresidente de In-Q-Tel y anteriormente fue director de políticas de preparación médica y de biodefensa en el Consejo de Seguridad Nacional de los Estados Unidos y, antes de eso, el científico jefe interino de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.
Descargo de responsabilidad: Las opiniones expresadas son únicamente las de los autores y no las de las instituciones a las que están afiliadas.
Contribuciones adicionales: Agradecemos a Nicole Lurie, MD, MSPH (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations), por sus útiles comentarios.
Referencias
1)Kalil AC. Tratamiento de COVID-19: uso no autorizado de medicamentos, uso compasivo y ensayos clínicos aleatorios durante pandemias. JAMA . Publicado en línea el 24 de marzo de 2020. doi: 10.1001 / jama.2020.4742
ArtículoPubMedGoogle Académico
2)Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Solicitud de autorización de uso de emergencia para el uso de fosfato de cloroquina o sulfato de hidroxicloroquina suministrado de la reserva nacional estratégica para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019. Publicado el 28 de marzo de 2020. Accedido el 13 de abril de 2020. https://www.fda.gov/media/136534/download
3)Goodman JL. Estudiar "sueros secretos": tratamientos seguros y eficaces contra el Ébola. N Engl J Med . 2014; 371 (12): 1086-1089. doi: 10.1056 / NEJMp1409817PubMedGoogle AcadémicoCrossref
4)London AJ, Omotade OO, Mello MM, Keusch GT. Ética de ensayos aleatorios en una emergencia de salud pública. PLoS NEGL Trop Dis . 2018; 12 (5): e0006313. doi: 10.1371 / journal.pntd.0006313PubMedGoogle Académico
5)Touret F, de Lamballerie X. De cloroquina y COVID-19. Res antivirales . 2020; 177: 104762. doi: 10.1016 / j.antiviral.2020.104762PubMedGoogle Académico
6)Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Autorización de uso de emergencia de productos médicos y autoridades relacionadas. Publicado en enero de 2017. Consultado el 13 de abril de 2020. https://www.fda.gov/media/97321/download
7)Palabras del presidente Trump, el vicepresidente Pence y miembros del grupo de trabajo sobre coronavirus en una rueda de prensa. WhiteHouse.gov . 6 de abril de 2020. Consultado el 13 de abril de 2020. https://www.whitehouse.gov/briefings-statements/remarks-president-trump-vice-president-pence-members-coronavirus-task-force-press-briefing-20 / /
8)Diamante D, Toosi N. La Casa Blanca presiona a la FDA sobre la droga japonesa no probada. Politico . 31 de marzo de 2020. Consultado el 13 de abril de 2020. https://www.politico.com/news/2020/03/31/white-house-pressures-fda-japanese-drug-157587
9)Fuerstein A. Rudy Giuliani quiere que la FDA acelere una terapia con células madre para Covid-19; los críticos ven la intromisión política. STAT . 31 de marzo de 2020. Consultado el 13 de abril de 2020. https://www.statnews.com/2020/03/31/rudy-giuliani-wants-fda-to-fast-track-a-stem-cell-therapy-for -covid-19-critics-see-político-entrometido /
10)Zhang Q, Wang Y, Qi C, Shen L, Li J. Análisis de ensayos clínicos de la terapia 2019-nCoV registrada en China. J Med Virol . Publicado en línea el 18 de febrero de 2020. doi: 10.1002 / jmv.25733PubMedGoogle Académico
