El mapeo de la evolución genómica del cáncer
Una sola alteración genética rara vez es suficiente para convertir una célula en cancerosa. En la mayoría de los casos, el daño incremental al ADN de una célula y las células que surgen de ella se acumulan durante años o décadas, hasta el punto en que esas células obtienen la capacidad de crecer sin control o, en el caso del cáncer metastásico, de diseminarse a otras partes del cuerpo.
Para algunos tipos de cáncer, como el cáncer de colon, los científicos han trazado las alteraciones que comúnmente se ven temprano, en el medio y al final del desarrollo del cáncer. Pero no ha quedado claro cuánto tardan en desarrollarse estas alteraciones. Y los mapas que registran esta evolución genómica a lo largo del tiempo no han estado disponibles para la mayoría de los tipos de cáncer.
En un nuevo estudio internacional, los investigadores utilizaron la secuenciación del genoma completo para mapear las alteraciones que con mayor frecuencia provocan 38 tipos de cáncer Exención de responsabilidad . El estudio, que se publicó el 6 de febrero en Nature , también pudo determinar cuándo ocurrieron muchas de estas alteraciones, tanto entre sí como cronológicamente, durante años o décadas. Los mapas resultantes pueden crear oportunidades para identificar cánceres mucho antes de lo que es posible actualmente, creen los líderes del estudio.
"Ahora, tenemos el orden de estos eventos [mutacionales], y eso es algo que en su mayoría no hemos tenido anteriormente", dijo Paul Spellman, Ph.D., de la Oregon Health & Science University, investigador del estudio.
Para algunos tipos de tumores, como el glioblastoma , las alteraciones causantes de cáncer ocurrieron muy temprano, incluso durante el desarrollo fetal, encontraron los investigadores. Para otras, como el cáncer de ovario, este tiempo de entrega fue del orden de una década antes de que aparecieran los síntomas, mucho antes de lo que se pensaba.
Los investigadores no entienden completamente cómo el cuerpo mantiene controladas estas células potencialmente cancerosas durante tanto tiempo, explicó el Dr. Spellman.
"Pero muchas de las [alteraciones] que nos importan ocurren mucho tiempo antes del diagnóstico", dijo el Dr. Spellman. "Por lo tanto, hay posibilidades de intervenciones para las personas que están en riesgo, si podemos encontrar formas de identificar a esas personas y lo que deberíamos estar buscando [en términos de] marcadores de detección temprana".
Una diversidad de mutaciones
El nuevo trabajo surgió de un proyecto colaborativo del Consorcio Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG). El PCAWG reunió muestras de tejido canceroso recolectadas por el programa Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) y el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer. Entre las dos colecciones, los investigadores tuvieron acceso a 2.778 muestras de cáncer tomadas de 2.658 donantes.
Utilizando secuencias de genoma completo de cada muestra, los investigadores pudieron analizar las alteraciones que habían ocurrido durante el desarrollo de ese tumor. Se consideró que las alteraciones encontradas en muchas células en un solo tumor fueron cambios anteriores que luego se transmitieron a medida que las células que dieron origen al tumor se dividieron. Se consideró que las alteraciones encontradas en un pequeño número de células tumorales en una muestra probablemente ocurrieron más tarde en la evolución de un cáncer.
"El análisis genómico de los tumores a veces se denomina arqueología molecular", dijo Jerry Li, MD, Ph.D., de la División de Biología del Cáncer del NCI , que no participó en el estudio. "Puede que no tenga la precisión de la datación por carbono como en la arqueología, pero puede darle el orden relativo [en el que ocurren las alteraciones]".
Para aproximadamente 2,100 de las muestras, los investigadores pudieron determinar el momento molecular de muchas alteraciones en relación entre sí. Según informaron, para las alteraciones que implican ganancias en el número de copias, donde se duplican partes de un cromosoma, incluidos genes completos, el momento varía según el tipo de cáncer.
Para algunos tumores cerebrales, como el glioblastoma y el meduloblastoma , las ganancias en el número de copias asociadas con el desarrollo del cáncer ocurrieron muy temprano en el tiempo molecular. Por el contrario, para los cánceres como el cáncer de pulmón, el cáncer de riñón y el melanoma, los investigadores observaron un aumento en el número de copias hacia el final de la carcinogénesis .
El equipo de investigación también analizó el momento de las mutaciones puntuales: alteraciones en una sola base de ADN en un solo gen. Las mutaciones conductoras en los genes relacionados con el cáncer (que promueven el desarrollo y la diseminación de tumores), incluidos TP53 y KRAS , eran muy propensas a ocurrir temprano en el desarrollo del cáncer, independientemente del tipo de cáncer.
Sin embargo, la diversidad de mutaciones impulsoras en genes relacionados con el cáncer aumentó con el tiempo. Por ejemplo, la mitad de todas las mutaciones iniciales del conductor ocurrieron en solo nueve genes. En contraste, la mitad de todas las mutaciones tardías del conductor ocurrieron en aproximadamente 35 genes diferentes.
Firmas de exposición y riesgo
Algunos tipos de daño al genoma, como el daño causado por la exposición a ciertos tipos de carcinógenos, dejan atrás conjuntos de mutaciones específicas y características, llamadas firmas mutacionales. En aproximadamente el 40% de las muestras que analizaron, los investigadores vieron cambiar estas firmas en el transcurso de la evolución de un tumor.
Para algunos tipos de cáncer, los cambios en las firmas mutacionales podrían estar correlacionados con el desarrollo temprano del cáncer. Por ejemplo, las firmas de exposición a la luz ultravioleta se encontraron temprano en el desarrollo del melanoma, y las firmas de exposición al humo de tabaco se encontraron temprano en las muestras de cáncer de pulmón.
"Realmente podríamos mostrar los procesos mutagénicos asociados con fumar en juego durante el desarrollo del tumor", dijo el Dr. Spellman.
El seguimiento de un tipo específico de mutación, llamada mutación de CpG a TpG, permitió a los investigadores mapear la cantidad de tiempo cronológico que tomaron algunos tipos de cáncer para desarrollarse. Varios tipos de cáncer estudiados mostraron un retraso prolongado entre el momento en que surgieron las mutaciones en los genes conductores y el diagnóstico del cáncer, un período llamado latencia del cáncer. Por ejemplo, esta latencia fue más de una década para el cáncer de ovario, que a menudo se diagnostica en una etapa tardía.
"Estos mapas de tiempo nos dan cierta confianza de que realmente hay algo que hacer", en términos de detección temprana de algunos tipos de cáncer, dijo el Dr. Spellman. "Y en algunos casos, incluso podría decirnos qué hacer". Por ejemplo, explicó, existen estrategias plausibles para buscar ganancias en el número de copias utilizando métodos de imágenes moleculares que usan trazadores radiactivos u otras herramientas para encontrar células con características específicas. Sin embargo, probar tales estrategias es un concepto que queda lejos en el futuro por ahora.
El futuro de la secuencia
"Potencialmente, este tipo de análisis sistemáticos de tumores proporcionará nuevas pistas que conducirán a nuevos [métodos] para diagnosticar el cáncer y predecir el pronóstico", dijo el Dr. Li.
El estudio fue parte de un esfuerzo mayor que resultó en más de 20 artículos publicados simultáneamente Exit Disclaimer . El proyecto general destaca la creciente importancia de la secuenciación del genoma completo en todos los aspectos de la medicina contra el cáncer, dijo Lou Staudt, MD, Ph.D., director de la Oficina de Genómica del Cáncer del NCI .
“Además de lo que sabíamos sobre un conjunto específico de alteraciones de frecuencia relativamente alta, hemos podido poner mucho contexto en las alteraciones menos comunes y los diferentes tipos de alteraciones y aberraciones que ocurren durante el desarrollo del tumor de una manera que no ha sido posible hacer antes ”, dijo el Dr. Spellman.
Se necesita trabajo futuro para construir sobre estos resultados y responder preguntas como cómo la exposición a ciertos carcinógenos impulsa el desarrollo del cáncer, explicó el Dr. Spellman. "Pero es realmente emocionante que podamos observar los espectros de las alteraciones con el tiempo y comenzar a rastrear la causalidad asociada con procesos mutagénicos específicos", dijo. "Ahora podría ser plausible mostrar exposiciones diferenciales a carcinógenos diferenciales particulares, actuando en momentos específicos que sabemos que esas exposiciones estaban en juego, y cronometrar esas alteraciones y mostrar esas alteraciones en un tumor evolucionado [como] una consecuencia".
